Descubrimiento abre la posibilidad de restablecer conexiones neuronales en personas con autismo

Un trabajo publicado en la revista Nature revela la asociación entre una mutación genética y la hipoactividad cerebral observada en personas con autismo. Algunos hallazgos indican la posibilidad de revertir estas alteraciones con tratamiento farmacológico.

Los trastornos del espectro del autismo (TEA) son alteraciones neuropsiquiátricas con una sintomatología sumamente florida y variada cuya causa se ha relacionado con alteraciones cromosómicas (estructuras compuestas por ADN en todas las células), muchas de ellas sin un mecanismo patogénico bien establecido que permitan explicar las características de la enfermedad.

Un estudio reciente realizado en modelos experimentales (ratas de laboratorio) permitió demostrar el verdadero papel del gen Kctd1, el cual experimenta mutaciones en estos pacientes. La investigación hace asomar la posibilidad de revertir los daños causados por esta mutación genética mediante fármacos probados en el laboratorio.

Mediante técnicas de biología molecular, fue posible manipular el cromosoma 16 de las ratas de laboratorio y eliminar el gen Kctd1, con el objetivo de determinar las alteraciones que se producían en el sistema nervioso de los animales, simulando la situación encontrada en los humanos con autismo.

Los científicos pudieron evidenciar una disminución evidente de la cantidad de sinapsis neuronales en las regiones cerebrales evaluadas, uno de los hallazgos conocidos en personas con autismo.

Las sinapsis neuronales comprenden un conjunto de mecanismos mediante los cuales las neuronas pueden comunicarse entre ellas y con otros tejidos excitables. Esto lo hacen de diferentes formas, entre ellas la sinapsis química, que requiere la liberación de sustancias llamadas neurotransmisores, que son ampliamente conocidas.

No es de extrañar que las personas con trastornos del espectro del autismo caracterizadas por disminución de la capacidad de establecer relaciones sociales adecuadas, prestar atención o mantener un lenguaje fluido, presenten disminución de la cantidad de sinapsis en algunas regiones del sistema nervioso.

A pesar de todo, el descubrimiento por sí solo no aporta demasiada información, ya que pueden existir infinidad de mecanismos que expliquen la disminución de las sinapsis neuronales, Por suerte, uno de estos mecanismos también fue descubierto en el estudio.

Los científicos decidieron indagar un poco más en los hallazgos hasta determinar una asociación sumamente importante: la eliminación del gen en estudio se relacionaba con un aumento en la expresión de una proteína llamada RhoA, cuya participación en el autismo se desconocía hasta el momento.

Esta molécula se relaciona generalmente con procesos como la transcripción genética y el control del ciclo celular, sin embargo, la asociación con la eliminación de uno de los genes involucrados en el autismo llamó la atención de los investigadores.

Entonces decidieron probar un conjunto de fármacos que inhiben la expresión de RhoA, con el objetivo de evaluar nuevamente la función neuronal y determinar si existen cambios relevantes. Esto fue posible con sustancias especiales llamadas Rhosin y Exoenzima C3.

Los hallazgos de esta parte del experimento son los que dan relevancia al estudio, ya que la hipoactividad neuronal provocada en los animales de laboratorio fue revertida en cuestión de pocas horas.

Esto, sin duda, aporta datos valiosos que permiten conocer mejor los TEA  y abre la posibilidad de restablecer la función cerebral anómala en personas con autismo.

Sin embargo, como sucede con la mayoría de los descubrimientos importantes, este estudio da pie a numerosas dudas que quedan sin responder.

“Este es un paso importante, pero todavía falta un largo camino por recorrer” refirió el Dr. Powell, investigador en neurociencias y participante en el proyecto, al hablar sobre el descubrimiento en los medios de comunicación.

Si bien los resultados del estudio son bastante alentadores, hay que considerar que el autismo, al igual que muchos otros trastornos complejos, consta de una serie de alteraciones que, engranadas unas con otras, permiten el desarrollo de la alteración. Es decir, es una entidad multicausal.

Las causas genéticas involucran a varios genes diferentes al Kctd1, sin contar con los factores ambientales y teratogénicos (relacionado a alteraciones del desarrollo fetal por agresiones durante el embarazo) que se consideran como causas del autismo.

A esto se une el hecho de que las personas con TEA suelen tener varios años de vida al momento del diagnóstico, con lo cual es probable que algunos cambios neuronales sean irreversibles.

Sin embargo, este descubrimiento deja las puertas abiertas a la posible experimentación con humanos de los fármacos inhibidores de la proteína RhoA, que quizá permitan mejorar las características clínicas de los TEA.

Revista Nature

Enlace original

La investigación epigenética puede contener pistas sobre la biología del autismo

Utilizando datos de sangre y tejido cerebral, un equipo dirigido por investigadores de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins, en Estados Unidos, descubrió que se podría obtener información sobre los mecanismos para explicar el autismo al analizar la interacción entre genes y etiquetas químicas que controlan si se usan los genes para hacer una proteína, llamadas marcas epigenéticas.

Los hallazgos, que se detalla en un artículo publicado este martes en ‘Nature Communications’, podrían en última instancia ayudar a llevar a nuevas formas de tratar y prevenir el trastorno. Los científicos han sabido durante mucho tiempo que las modificaciones químicas, una colección de “marcas” en el ADN conocidas como el epigenoma, juegan un papel clave en el funcionamiento de las células guiando las diferencias entre los distintos tipos de tejidos en el cuerpo de un individuo dado, a pesar de que todos llevan el mismo código genético.

La razón por la cual una célula cerebral es diferente de una célula cardiaca se debe al epigenoma, que afecta a qué partes del ADN de una célula se leen”, dice la doctora M. Daniele Fallin, directora del Departamento de Salud Mental de la Facultad Bloomberg y directora del Centro Wendy Klag de la Escuela para el Autismo y las Discapacidades del Desarrollo. “Es como una enciclopedia con un montón de pestañas. Las células no necesitan leer toda la enciclopedia, sino saltar a las pestañas que necesitan para hacer las cosas”, pone como ejemplo.

El trabajo actual muestra que los cambios en el código genético de un gen particular pueden controlar las marcas epigenéticas en diferentes genes, lo que implica que el código genético de un gen puede afectar si otros genes se activan o desactivan, lo que hace que sea importante comprender la función de todos los genes involucrado, no solo el que tiene el llamado error ortográfico.

“Nuestros hallazgos sugieren que mirar solo los genes con errores ortográficos vinculados con el autismo podría ser un enfoque demasiado limitado –dice Fallin–. En lugar de mirar únicamente los genes directamente implicados en el autismo a través de sus cambios en el código genético, realmente deberíamos estudiar también las funciones de los otros genes implicados por estos cambios en el código genético a través de conexiones epigenéticas”.

El trastorno del espectro del autismo (TEA) es una afección del neurodesarrollo caracterizada por déficits en la socialización, la comunicación verbal y no verbal y las conductas repetitivas. Desde la década de 1960, las tasas de prevalencia se han disparado, con uno de cada 68 niños estadounidenses diagnosticados con TEA, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estadounidenses.

Aunque unas pocas variantes genéticas raras pueden explicar una parte de los casos de TEA, Fallin y otros investigadores sospecharon que el epigenoma podría añadir significativamente más datos para comprender esta enfermedad. Sin embargo, los investigadores han sido escépticos con respecto a los estudios epigenéticos basados en la sangre por una razón principal: aunque el genoma es el mismo en cualquier célula del mismo individuo, el epigenoma necesariamente cambia de tejido a tejido. Y aunque el tejido cerebral –el tejido más afectado por el TEA– podría producir los datos epigenéticos más útiles, no puede ser muestreado en individuos vivos, por lo que los hallazgos muestran la promesa de recoger datos epigenéticos en sangre.

Para investigar esta cuestión, Fallin y sus colegas comenzaron por examinar cuatro tipos de tejidos diferentes: sangre y cordón umbilical de sus propias colecciones, así como tejido cerebral pulmonar y fetal de colecciones públicas, para encontrar pequeñas variaciones en el código genético de cada muestra que parece ser responsable del estado de metilación del ADN, un tipo de modificación epigenética, en ese tejido en particular.

Los investigadores examinaron millones de estas variaciones del código genético, conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) y encontraron miles que controlan la metilación del ADN en algunos o en todos los tipos de tejidos. Luego, compararon estos SNP con los que ya se sabe que están asociados con el autismo y vieron que más genes asociados con el autismo actúan para controlar la metilación del ADN de lo que se esperaría por casualidad. Esto fue cierto tanto en el tejido cerebral sanguíneo como en el fetal.

Cuando los investigadores analizaron el papel de los genes que estaban metilados por genes con diferencias de código relacionadas con TEA, incluidos genes adicionales más allá de aquellos con cambios directos de código, descubrieron que la mayoría participaban en vías biológicas que eran importantes en la función inmune.

El hallazgo no sorprendió, explica Fallin: numerosos estudios han identificado la expresión genética anormal de genes inmunes en muestras de autismo y las experiencias ambientales, como la infección prenatal o la exposición prenatal a contaminantes que pueden aumentar la respuesta inmune, son factores de riesgo para TEA. Sin embargo, ninguna de las mutaciones del código genético identificadas directamente en el autismo había apuntado a estas vías. Sólo al considerar qué otros genes pueden regular se revela esta biología.

A su juicio, hacen falta más estudios sobre estas vías biológicas para llevar a genes específicos o proteínas que podrían ser modificables con productos farmacéuticos u otras intervenciones, que posiblemente ofrezcan nuevas formas de prevenir o tratar el TEA. “Hicimos nuestros hallazgos comparando datos cerebrales con datos sanguíneos –describe–, pero la gran mayoría podríamos haber aprendido de la sangre”.

Revista ‘Nature Communications’

Enlace original